《古董局中局》五脉掌门人分别由王刚，吕中，曾江，黄海冰，以及潘粤明饰演，这阵容真的是足够豪华了，戏骨扎堆，同台飚戏一定很刺激。
王刚饰演药家掌门药来，他是药不然，药不是的父亲。药家在“五脉”中属于玄门，对于瓷器很有研究。
在年轻人的记忆中，王刚老师真的很少演戏了，综艺节目上到是看过很多次。谈到王刚，相信很多人都会第一时间想起《铁齿铜牙纪晓岚》中的和珅。由他出演药来这一角色实在令人期待。
吕中饰演沈家掌门沈云琛，这个角色拥有三重身份，是个隐藏很深的人物。沈家在“五脉”中属于青门，十分擅长掌眼木器。
吕中老师是国家一级演员，荧幕上的“太后”专业户，曾在《三国演义》中饰演董太后，《走向共和》中饰演慈禧，《定军山》还演了慈禧。
曾江饰演黄家掌门黄克武，他是黄烟烟的爷爷。黄家在“五脉”中属于黄门，主要以鉴定明器为主。
曾江也是非常知名的老戏骨，其95年正式出道，塑造了诸多经典的荧幕形象。83版《射雕英雄传》中的黄药师是最难以超越，也是最得到认可的，很多内地观众都是通过这个角色认识曾江老师的。
潘粤明饰演许家掌门许一城，他是许愿的爷爷，曾经为了保护国宝佛头而舍身取义。许家属于“五脉”中的白门，主要给人掌眼金石玉器。
黄海冰饰演刘家的刘一苇这一角色。刘家属于“五脉”中的红门，对书法，字画很有研究，相对来说，红门是五大家族最文艺的。
